ADC的逆行者：诺华“独醒”，核药正劲

来源：同写意/写意君

都2024年了，谁还不爱ADC？

诺华举起了手。也不是真的不爱，只是没什么缘分，诺华解释道。

在新旧年交替之际，巨头们纷纷为了ADC争相出手，诺华却作壁上观，一心绘制其核药版图，当然还有小核酸和CGT。

爆款频出的ADC当然令人垂涎，但诺华深谙“适合自己的才是最好的”。过去，它曾为ADC死心塌地，可惜最终无功而返。从这些经验说，诺华的选择似乎带有某种“一朝被蛇咬，十年怕井绳”的意味。然而换个角度，退出ADC又何尝不是作为制药巨头的洞见？

1月17日，两家ADC巨头——第一三共与Seagen——鏖战多年的专利纠纷暂告一段，根据美国专利商标局的最终决定，Enhertu专利并未侵权。尽管如此，火药味不会就此消散。

诺华跳出“是非之地”，另开赛场，打一手比ADC更具诊疗一体化的核药牌，至少目前看，赢面确实更大。

这家从化工走来的百年大厂，因分拆完山德士后利润率骤跌，也或将在2026年失去多款药物的独家专利可能损失近百亿美元。没有常年航行的大船是不转舵的，但必须承认，掉头也并不轻松。

重仓核药，望向CGT等新型疗法的诺华，这家在专利悬崖之际坚定迈向“创新药企”的巨头，会成功脱胎换骨吗？

ADC，爱不起

“我们在ADC领域耕耘了许久，但可惜并未取得成功。”今年JPM大会现场，诺华CEO Vas Narasimhan为自家公司在ADC上的“逆行”进行了解释。

正如这位CEO所言，早在十多年前，诺华就在ADC上进行过多次尝试，但都因为各种原因未能走到最后，比如首个进入临床的CDH6 ADC。

2017年，诺华研发了CDH6 ADC药物HKT288，该产品使用ImmunoGen的ADC技术，用于卵巢癌和肾癌的潜在治疗。

不过，在HKT288的I期临床中，使用0.75mg/kg剂量的患者报告了3例疑似相关的神经系统的2级不良反应，1例患者癫痫发作，另1例患者患有失语症和脑病。这3例可能与药物相关的2级神经系统不良反应，以及缺乏明确的疗效，导致研究终止。

HKT288之外，诺华还与ImmunoGen合作开发过针对CDH3和c-Kit靶点的产品，均夭折在临床阶段；与Morphosys公司合作开发的PCA-062，也由于MTD水平的抗肿瘤活性有限，被终止开发。

诺华也曾尝试过自研。资料显示，诺华登记过两个ADC药物的I期临床研究，分别是Her2偶联TLR-7的ADC和靶向CCR7的ADC，可惜也无后续。

显然，诺华在研发ADC上缺少了一点“缘分”。不过，让诺华放弃ADC的原因还有对安全性问题的考量——由于ADC“导弹”的独特结构，强大的疗效往往伴随着巨大的毒性问题。诺华方对此十分谨慎，认为与某些ADC相比，放射疗法可能更具安全性优势。

ADC市场的主要参与者包括武田制药、罗氏、辉瑞、阿斯利康、吉利德、安斯泰来、第一三共、GSK和ADC Therapeutics。弗若斯特沙利文曾预测，在2021年至2030年期间，ADC市场将持续以31.2%的复合年增长率快速增长，预计到2030年市场规模将达到638亿美元。

再看单品。

常年在ADC产品中独领风骚的Kadcyla是首款上市的HER2 ADC产品，自上市以来，销售额逐年攀升，2022年达到22.89亿美元。

而作为“全能型选手”，Enhertu可谓是赚足了眼球和口碑。这款由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的ADC，销售额上升速度令人咋舌，2021年还是4.97亿美元，2022年便跃升至13.17亿美元。有分析师预测，2025年之前，Enhertu销售额将全面超越Kadcyla，成为ADC的头牌。

正值大变革时代，稍一晃神，格局就已改写。曾经ADC“三巨头”中的Seagen和ImmunoGen都已被MNC收入囊中，成交价惊人（分别为430亿美元和101亿美元）。ADC时代显然将被重新定义，诺华若再想要进去分一杯羹，也不是一件容易的事。

不管是出自何种理由，如今，诺华管线已再无ADC的身影。

领跑核药市场

相较于在耕耘多年却无建树的ADC领域“死磕”，诺华选择退出，并将重心放在了优势项目RDC上。

RDC——放射性核素偶联药物——是将精准靶向分子（单抗或多肽、小分子）和强力杀伤因子（核素）用连接臂偶联的一种药物形态。其药物结构由介导靶向定位作用的抗体或小分子、连接臂、螯合物和放射/成像因子（放射性同位素）四部分构成。

从1951年首款核药碘化钠获批（用于甲状腺疾病的诊断和治疗）至今，全球已有100多种放射性药物上市，其中诊断用核药占主导地位。近年来，得益于RDC的研发，治疗用核药强势增长。

根据MEDraysintell数据，全球核药市场规模将从2019年的约60亿美元，提升至2030年的300亿美元左右。

核医药发展历程，图源：肽研社

要说起核药的代表性公司，诺华当仁不让。除了拥有多条放射性疗法平台外，诺华更是手握唯二的两款已获批的RDC产品。

2017年，诺华以39亿美元收购法国公司Advanced Accelerator Applications（AAA）搭建起放射性技术平台，并获得其主要产品Lutathera。

次年，诺华再斥资21亿美元收购Endocyte，获得了更多的放射性配体疗法（RLT）候选药物，包括用于治疗前列腺癌的177Lu-PSMA-617和255Ac-PSMA-617，进一步扩充其核药管线。

2018年，首个肽受体放射性核素疗法（PRRT）获得FDA批准，正是来自诺华的RDC药物Lutathera，用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠道胰腺神经内分泌瘤。

这款RDC产品并未让产业界失望，上市后销售额迅速增长，2019年同比增长167%，达到4.41亿美元。

或许是从Lutathera中看到了RDC未来的发展潜力，从2018年开始，核药类的并购大事件频发，药企巨头以及投资者更是大手笔入局治疗性核药。

4年后，诺华另一款RDC产品Pluvicto面世，FDA批准其用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌三线治疗。

Pluvicto营收能力更加惊人，上市首年便拿下了2.71亿美元的营收。在产能无法满足患者需求的情况下，Pluvicto仍旧在2023年前三个季度取得了7.07亿美元的优异成绩。

Lutathera和Pluvicto直接引爆了RDC的研发热潮，更是把诺华送上核药赛道的头把交椅。

RDC的优势毋庸置疑。其药物载荷为放射性核素，构成了和其他偶联药物之间最大的差异，只需依靠射线杀伤肿瘤细胞，不需要进入肿瘤细胞内，且相较ADC更不容易产生耐药。

此外，使用不同的放射性核素，可以实现诊断或治疗的功能，甚至两者兼备，实现ADC药物无法做到的诊疗一体化。RDC还可以将辐射直接递送至癌细胞或其微环境中，从而实现个性化用药、精准化治疗。

在2023年的最后几天，核药赛道更是热闹非凡。先是礼来14亿美元成功收购Point Biopharma，强势进军靶向放射治疗市场；接着，BMS以41亿美元溢价收购核药新锐RayzeBio，这笔核药史上最大金额的并购案，再次推高了产业界对该赛道的关注度。

纵观诺华在核药领域的布局，主要也是借助豪掷重金的方式，快速打造产品线。

诺华在放射性药物领域的相关交易，图源：智药局

如今，诺华还在扩大其核药版图。除了在研产品外，今年开年，诺华就官宣了其位于印第安纳波利斯的放射性药物新生产基地获得FDA批准，可生产商业化用途的Pluvicto。据悉，印第安纳波利斯生产基是诺华在美国获批的第二个RLT生产基地，该基地可使RLT的产能在2024年及以后增至每年25万剂。

放量之外，Pluvicto也在积极进行适应症的拓展，将激素敏感性前列腺癌纳入了进来，并希望将三线疗法提升至二线。

诺华核药在研管线，图源：诺华官网

新型疗法争夺战

2024年，诺华“三连”收购强势开局。

• 1月5日，收购信瑞诺医药，加强在肾脏疾病领域的布局。

• 1月7日，与舶望制药就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议，潜在交易总金额高达41.65亿美元。

• 1月8日，收购Calypso，得到IL-15单抗CALY-002，该药目前正处于I期临床。

不久前的JPM大会上，诺华研发负责人再次强调了公司聚焦的四大核心领域：心血管、肾脏-代谢疾病、免疫学、神经疾病与肿瘤学。

心血管无疑是核心中的核心，而用于治疗心力衰竭的Entresto，则是助力诺华在心血管疾病处于领先地位的王牌产品。

自2015年获FDA批准上市以来，Entresto全球销售额从2018年的10.28亿美元增长至2022年的46.44亿美元，2023年前三季度营收44亿美元，同比增长33%。但这款“重磅炸弹“核心专利将于2026年到期，国内外的仿制企业已纷纷发起挑战。

为了稳固心血管的护城河，诺华打出了小核酸这张牌。

最先接续Entresto的是siRNA药物Leqvio（inclisiran）。

Leqvio是全球首个能够降低低密度脂蛋白胆固醇的siRNA疗法，于2021年获批上市，2022年销售额为1.12亿美元，2023上半年实现收入1.42亿美元，同比增长294%。

2023年7月，Leqvio新增适应症，治疗人群从动脉粥样硬化性心血管疾病患者和杂合子型家族性高胆固醇血症患者，扩大至原发性高脂血症患者。在不断拓展的适应症及市场扩增下，诺华估计Leqvio未来放量速度可参考Entresto。

诺华仍在拓宽siRNA的研究领域。去年下半年，诺华斥资10亿美元收购了DTx Pharma，后者专注于利用专有的FALCON平台，开发用于神经科学适应症的siRNA疗法；而在与舶望制药的交易中，诺华买下的管线也均为siRNA药物。

除了siRNA，诺华也通过BD交易，引进了ASO药物Pelacarsen（由Lonis开发）。

小核酸药物素有“引领第三次现代制药浪潮”之称，其特殊的作用机制突破了一些传统药物“不可成药”的限制，具有特异性强、研发周期短、候选靶点丰富的特点，在患者群体巨大的慢病预防及治疗领域中具有广泛应用前景。

但ADC和mRNA的巨大光芒下，小核酸曾一度受到“冷遇”，在对前两者投资热度降下来的这两年，小核酸又重新进入产业界视野。MNC们通过并购、合作开发或自建内部团队等多种方式，正积极布局小核酸药物领域。

2023年，仅是获批上市的小核酸产品就有四款，分别是渤健/Ionis合作开发的ASO药物Tofersen、诺和诺德针对PH1的RNAi疗法Nedosiran、安斯泰来的核酸适配体药物Izervay，以及阿斯利康与Ionis合作开发的ASO疗法eplontersen。

数据显示，2020年全球小核酸药物市场规模为3.62亿美元，2030年预计将达到250亿美元。

全球小核酸交易金额、数量变化趋势

除了核药和小核酸外，诺华计划主攻的三大新兴技术平台中还有一个：CGT。

诺华是全球首个CAR-T疗法Kymriah的开发者，可惜该疗法增长乏力，不过，这并不影响诺华对CGT的重视。在2023年诺华签署的超15项战略协议中，就有多项有关CGT的合作。

11月，诺华还与传奇生物就特定靶向DLL3 CAR-T疗法签订独家全球许可协议，涉及自体CAR-T细胞疗法候选药物LB2102。

值得一提的是，LB2102将是诺华首次将T-Charge应用于靶向实体瘤的细胞疗法候选药物。T-Charge平台被其视作下一代CAR-T细胞疗法生产平台，旨在减少在体外长时间培养的需求，使T细胞具有更大的增殖潜力，并减少耗竭的T细胞。

2024年，诺华继续加注CGT：1月2日，再度与Voyager Therapeutics达成合作，共同开发亨廷顿病和脊髓性肌萎缩症候选基因疗法。

2023年诺华交易，图源：凯莱英药闻

从化工到制药，从化学小分子到生物靶向疗法，这家百年药厂在2023年正式剥离仿制药业务山德士后，终于“如愿”成为一家纯粹的创新制药企业。但转型不易，船大更难掉头。

诺华的困境，是包袱日渐沉重的MNC集体缩影。如果Biotech愿意，它们也能从巨头的选择上习得发展的另一种可能范式：作为标榜创新的制药企业，不是越热的就是越好的，相比跟同行竞相做什么，有时不做反倒更能体现机会的本质。

这个考题目前诺华写了一半，剩下的，就要看其能否在有限的时间做完。

参考文献：

1、公开信息

2、下一个被并购的大药领域；瞪羚社

3、小核酸药物：二次进化；医曜

4、诺华为啥坚决不搞ADC；蓝精灵壹号

5、化工、并购、创新药，诺华三次转身的启示；同写意

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