千亿大厂都懵了：阳性结果，换来的是口伐笔诛

编辑：神州医药网时间：2024-01-20 13:59:22 点击：212

来源：药怪站住

Roche刚在2024年ASCOGI上释放了III期SKYSCRAPER-08阳性结果，迟来近一年的结果，迎来好消息，但市场并不买单。

2022年，Roche的全球首个抗TIGTI单抗-Tiragolumab两项肺癌III期失利、跨国药企终止管线、相关资产接连遭遇拖货，一系列负面消息，TIGIT资产逐步被“市场”or“情绪”拉入黑名单，我们甚至不能接受一个阳性结果，不能接受一个III期阳性结果。

上一次，Roche释放的是肝癌小II期结果，由此信心开展肝癌III期，其实那个结果并不算好，而且还是小II期，但市场情绪和态度反而是TIGIT迎来转机？

SKYSCRAPER-08是一项随机、双盲、安慰剂对照、亚洲多中心III期，探索相比“安慰剂＋TP”,“阿替利珠单抗＋Tiragolumab＋TP”一线用于不可切除的局部晚期、复发性或转移性ESCC的疗效和安全性，PFS和OS双主要终点设计。

结果显示，研究达到双主要终点，显著延长mOS至15.7个月（vs11.1个月），降低30%死亡风险；显著延长mPFS至6.2个月（vs5.4个月），降低44%进展或死亡风险。

SKYSCRAPER-08针对东南亚市场

这项研究共69家中心参与，中国大陆，中国香港，韩国，中国台湾和泰国分别有51家、2家、7家、4家和5家中心参与。不是仅针对中国市场，而是针对东南亚市场；全球食管鳞癌患者大部分都在东南亚，尤其中国，布局这个人群临床研究，东南亚开展，合理。

化疗方案选择了中国食管鳞癌标准TP方案，而非欧美CF方案，从一开始就没想着在欧美准入。这也是为什么Checkmate-648/Keynote-590在中国市场的鸡肋，观测国内食管一线III期，除去信达Orient-16为了国际路线两个化疗方案皆可，无论恒瑞还是君实老实选择TP方案。

SKYSCRAPER-08对照组化疗，那时那年合理

用现在眼光看，肯定不合理，短短几年，市场竞争格局天翻地覆，如今，IO＋化疗已经成为食管鳞癌一线治疗新标准。理性来说，我们应该用探讨SKYSCRAPER-08开始的时间2020年10月，国内食管鳞癌治疗现状，再判断。

首先看指南。2020年5月10日，国内《2020CSCO食管癌诊疗指南》发布，早于全球首个食管免疫一线III期结果（Keynote-590），本版指南中，一线治疗中化疗仍是标准方案，但二线治疗中，基于ESCORT、KEYNOTE-181结果，帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗为I级推荐，基于Attraction-3结果，纳武利尤单抗为II级推荐。

所以对于SKYSCRAPER-08开展的国家来说，标准一线选择化疗在当时无可厚非，反而我们需要关注，在这项研究中，对照组后线多少比例人群使用PD-1治疗，因为那时PD-1抑制剂已经作为国内标准二线治疗，I级推荐。如果比例很低，就值得探讨了。

其次看食管鳞癌一线各大III期时间线。

Keynote-590时间线，默沙东最早2020年8月19日释放阳性结果。

Checkmate-648时间线，百时美施贵宝最早2021年4月8日释放阳性结果。

ESCORT-1st时间线，恒瑞医药最早2020年12月16日释放阳性结果。2021年12月10日国内获批食管一线适应症。

JUPITER-06时间线，君实生物最早2021年4月22日释放阳性结果。2022年5月13日国内获批食管一线适应症。

Orient-15时间线，信达生物最早2021年6月23日释放阳性结果。2022年6月20日国内获批食管一线适应症。

罗氏的SKYSCRAPER-08的2020年10月是个什么情况？不能说多科学，毕竟Keynote-590早两个月就成功了，但其它III期还在路上，企业的本质终究是商业。

SKYSCRAPER-08也不是第一个商业取巧的III期，在这之前，重温AZ的POSEIDON。

POSEIDON是一项随机、对照、三臂、全球注册III期研究，探索相比化疗，“度伐利尤单抗±曲美木单抗＋化疗”一线用于NSCLC的疗效和安全性，主要终点为PFS和OS双终点（“度伐利尤单抗＋化疗”vs化疗），按照SAP，达到任意主要终点可以正式检验次要终点，次要终点也是PFS和OS双终点设计（“度伐利尤单抗＋曲美木单抗＋化疗”vs化疗）。

结果显示，主要终点上，相比化疗，“度伐利尤单抗＋化疗”实现PFS获益，未实现OS获益，按照SAP，次要终点可正式检验，次要终点上，相比化疗，“度伐利尤单抗＋曲美木单抗＋化疗”实现OS获益。

如果大家有印象，2022年初信达ODAC听证会，FDA的态度，在晚期NSCLC一线里，FDA基于OS终点才能批适应症。

最终FDA批准“度伐利尤单抗＋曲美木单抗＋化疗”方案，即便这个方案没有证明比“度伐利尤单抗＋化疗”更好，而且，“度伐利尤单抗＋化疗”也没有证明比化疗OS好。

POSEIDON获批的时间为2022年，那时欧美市场上Keynote-189和407早成标准一线了。还惊讶吗？监管机构按照规则批适应症，把选择权留给你我。

到目前为止，我们知道从来没有人正式比较过”免疫＋化疗“和”双免＋化疗“孰优孰劣，无论Checkmate9LA还是AZ的江河湖海系列，这回又多了个SKYSCRAPER-08。

相信很多人都和笔者一样，析因分析，有过怀疑，别人”PD-1＋化疗“赢了，你同样策略输了，非要再addon另一种药才能成功，可不可能存在两个较差的药为了取胜而上市？

直到看到那些经历多线治疗，穷尽治疗的从这些不被看好的药物中获益，生存下来，我们相信这些方案一定会救一些患者的命，但一定不会成为主流主流市场。

KYSCRAPER-08仅是III期成功，还未获批，就算获批，又会多大影响国内食管或者东南亚食管鳞癌一线治疗格局呢？罗氏会为了这个适应症招兵买马吗？

如果预先对一个结果判了死刑，结果超出预期，我们会找一系列证据去解释、说明，这个结果是多么不靠谱。有没有想过，其实“靠谱”也是一套规则，我们需要理论背锅。

如果这么说，但凡微弱获益都不能算是进步，即便取得了统计学获益，未达临床预期（每个人预期不相通），都要口伐笔诛。反过来，是不是取得临床获益未达统计学获益的探索性结果反而值得肯定？

相信所有人都希望：全部研究结果都和DB-03和EV-302一样惊艳，统计学和临床双获益，结果远远高于/成倍高于标准治疗。这一天会来，但没那么快。