康方生物和强生创新：手握好的双抗标的，是否值得再高看一眼？

编辑：神州医药网时间：2024-01-18 11:11:29 点击：191

来源：药怪站住

EGFR突变非小细胞肺癌，一代/二代/三代靶向药接踵而至，目前仅三代EGFR-TKI国内便有4款药物上市，奥希替尼，阿美替尼，伏美替尼、贝福替尼，进一步讲，针对三代EGFR-TKI耐药资产成为最热门管线。

新时代下，奥希耐药人群ORR高可至60%，mPFS也达到8个月，国际III期ATTLAS结果显示，这部分人群mOS可站至20个月水平，相信OS获益将至未至。

信达生物的4药联合，罗氏再次证实抗血管药物在其中作用，AK-112由此诞生，其它强力竞争者包括不限于强生潜在50亿美金重磅RYBREVANT，默沙东的U3以及科伦的SKB-264全部瞄准的市场，谁能更胜一筹？ADC需要一款抗体，抗体需要一款ADC，来配合使用进一步提高疗效。ADC火爆拥挤的时代下，AK-112和RYBREVANT有望成为更稀缺的资产，笔者相信未来临床使用更大的场景在于区隔各条资产安全性。

信达生物先人一步-四药豪华组合

截至2024年1月15日，基于高质量循证医学证据Orient-31阳性III期结果，全球唯一正式获批的方案为信达生物的四药联合“信迪利单抗＋贝伐珠单抗生物类似物＋顺铂＋培美曲塞”，相比PC，四药联合可以显著提高ORR和mPFS，但没能带来OS显著获益。

类似地，罗氏在韩国开展的开放标签、随机III期ATTLAS研究（NCT03991403）结果证实四药联合（阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋紫杉醇＋卡铂）用于这部分人群仅能带来ORR、PFS获益。研究共纳入228例受试者，EGFR突变受试者215例，ALK融合的受试者13例，研究按照2：1随机分配至ABCP组和PC组，中位随访时间为26.1个月。主要终点为研究者评估的PFS，次要终点为ORR、DoR、OS、1年和2年PFS率及OS率。

结果显示，相比PC组，ABCP可以显著改善ORR达69.5%（vs41.9%），mPFS达8.48个月（vs5.62个月），显著降低38%进展或死亡风险，PFS获益随PD-L1表达升高而升高，PD-L1≥1%、≥10%和50%，HR分别为0.47、0.41和0.24；和Orient-31相似的是，相比PC，ABCP没能带来OS显著获益，数值轻微升高（20.63个月和20.27个月）。

ATTLAS中两个预设亚组，EGFRL58R人群以及脑转移人群PFS获益显著，而这两部分人群预后很差，提示ABCP是不错的选择。为何实现PFS获益，没能实现OS获益，原因不明，通用解释为后线治疗比例高、治疗组较大毒性带来了OS折损。

Orient-31和ATTLAS设计灵感源自IMpower150的亚组分析，对于EGFR突变亚组来说，ABCP在PFS和OS上似乎优于BCP方案，但是这部分人群在150中占比仅10%左右，且属于探索性分析，需要确证性III期来证实结论。不同的是，Orient-31和ATTLAS试验组采取了不同的化疗方案。

在此之前，ICI探索用于经治突变人群，两项分别由BMS和MSD发起的GlobalIII期Checkmate-722和Keynote-789全部折戟，两个研究探索的都是在标准化疗基础上进一步addonPD-1抑制剂是否可以对经EGFR-TKI治疗耐药人群带来获益，很遗憾，无论Checkmate-722还是Keynote-789都没能达到统计学显著性，无论是PFS还是OS。

结合4项III期结果，提示ICI用于这部分人群几乎可以判死刑，而抗血管生成类药物贝伐珠单抗在其中扮演重要作用，尤其针对脑转移以及L858R人群。

至于ICI用于这部分人群为何没有疗效，原因不明，可能与EGFR突变NSCLC人群VEGF高表达带来的低肿瘤突变负荷、低PD-L1表达及低TILs相关。我们假设可以通过使用抗血管类药物改善肿瘤微环境，让更多的抗原特异性T细胞可以进入到肿瘤微环境中发挥细胞毒作用，“ICI＋抗血管类药物”是一种合理的推测，成长起来的一条管线就是源自康方生物的AK-112，也会是今年最大热门之一。如果有合适的双抗标的，是否值得高看一眼？

康方生物最大看点-双抗AK-112

每年都能达成新的里程碑，依托于”策略优秀＋高效执行“，是笔者对康方生物的印象。

AK-112（依沃西单抗）是由康方生物开发的一款PD-1/VEGF双特异性抗体，用于治疗实体瘤，2020年1月进入临床I期阶段、2021年2月进入临床II期阶段，同年10月进入临床III期阶段，2022年12月与SummitTherapeutics达成协议以50亿美元总额（5亿美金首付款）实现Licenseout交易。2023年8月24日首次在中国提交NDA，适应症为用于治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC。这项适应症也是Summit押注两项国际III期之一的HARMONi研究。

最初的印象源自早期II期NCT04736823研究的Cohort2队列，在19例小样本经EGFR-TKI治疗失败的队列里，AK-112联合卡铂和培美曲塞展示出不错的疗效，ORR为68.4%，DCR为94.7%，mPFS为8.2个月，6个月PFS率为69.3%。

疗效数值上不错，但横向与ABCP以及Orient-31对比，并不惊讶。相反，笔者更加期盼的是AK-112联合化疗三药组合是否可以带来更好的安全性，侧面回答ATTLAS中4药毒性是否是引起OS折损的关键因素。

强生创新潜在50亿重磅-双抗RYBREVANT

RYBREVANT-强生潜在50亿美金重磅品种，入局肺癌市场重要一步，伴随BDADC管线，囊获Trop-2ADC和HER-2ADC资产，三位一体，肺癌领域有望形成互相支撑，RYBREVANT联合Trop-2ADC和HER-2ADC都有很好的前景。

2023年12月5日，强生在投资者日上表示，公司有信心将Rybrevant有望卖到50亿美金，一线肺癌占有率达50%。其中经奥希替尼耐药人群适应症，强生于2023年11月20日提交FDANDA，同时推测同年12月8日在中国提交NDA。

RYBREVANT是由强生开发的靶向Met/EGFR的双抗，2016年进入临床I期；2020年FDA授予NSCLC适应症突破性疗法，同年美国递交NDA，年底中国授予NSCLC适应症突破性疗法；2021年FDA加速获批上市，同年开展用于消化道肿瘤临床研究；2022年相继在欧盟、德国、韩国获批上市。

2023年对于强生和RYBREVANT都是重要的一年，3项肺癌国际III期相继成功，PAPILLON、MARIPOSA和MARIPOSA-2。MARIPOSA-2是一项随机、开放标签的III期临床试验，探索相比化疗，“RYBREVANT联合培美曲塞和卡铂±lazertinib”用于经奥希替尼治疗失败NSCLC的疗效和安全性，双主要终点设计，BICR评估的PFS（四药和三药vs化疗），次要终点包括ORR、DoR、OS和颅内PFS、PFS2等。

结果显示，中位随访8.7个月，相比化疗组，ACP组和LACP组可显著改善mPFS，分别为

6.3个月和8.3个月（vs化疗4.2个月），分别降低52%和56%进展或死亡风险。OS数据尚未成熟。

默沙东/第一三共-HER-3ADCU3

ADC热门发起于第一三共和AZ合作的DS-8201-Enhertu（优赫得），2019年3月28日，AZ首次牵手第一三共，以总金额69亿美金，首付款13.5亿美金＋55.5亿里程碑，将DS-8201收入囊中；2020年7月27日，AZ再次牵手第一三共，以总金额60亿美金，10亿美金首付款＋10亿美金上市里程碑＋40亿美金销售里程碑。

随着DS-8201的成功，第一三共ADC水涨船高，最出名的DS-8201反而是卖的最便宜的资产。轮到地主默沙东家，第一三共三条早期临床管线总金额已经攀升至220亿美金，是DS-8201三倍，也是Dato-dxd的三倍。

2023年10月20日，MSD以总金额220亿美金，45亿美金前期付款＋随后24个月15亿美金＋165亿美金商业里程碑，收获3条资产，分别为U3（HER-3ADC）、DS-7300（B7H3ADC）和DS-6000（CDH6ADC）。这三条ADC涉及的靶点，比起HER-3，笔者更看好B7H3涉及的SCLC以及CDH6涉及的铂耐药卵巢癌市场，B7H3ADC最近GSK和豪森达成了交易，CDH6国内和国际都很少布局，2023年11月30日，艾铂维用101亿重金收购以Elahere作为核心管线的老牌ADC企业-ImmunoGen。

三条管线里进展最快的是U3，它是第一三共继DS-8201，HER2ADC，Dato-dxd-Trop-2ADC，同一个平台下的第三个蛋，一款靶向HER-3的ADC。2016年11月进入临床I期阶段，同年11月进入临床II期阶段，2022年5月进入临床III期阶段，2023年12月非小细胞肺癌适应症获FDA优先审评资格，2023年12月22日在FDA提交上市。

U3关键II期HERTHENA-Lung01显示，在225例EGFR突变的NSCLC受试者中，U3（patritumabderuxtecan）ORR为29.8%，mDOR为6.4个月mPFS为5.5个月，mOS为11.9个月。将数据横向与前述资产对比，相形见绌，但U3只是一个单药，要求不能太高，笔者对于HER-3ADC资产态度，保留意见。

默沙东/科伦博泰-Trop-ADCSKB-264（MK-2870)

再次之前，应该简单说下Dato-dxd，SG后全球第二款Trop-2ADC，Dato-dxd在NSCLC二线全人群国际III期（Tropion-lung01）中战胜了多西它赛，获益受EGFR突变人群驱动，但考虑是全人群，所以不做赘述。这个研究虽不被资本看好，但笔者还是想强调，战胜多西他赛并不容易，赛诺菲的CEACAM-5ADC也就刚刚败给多西他赛，多西他赛手下败将不计其数。（好早写的文章，这周发出来）

SKB-264是由科伦博泰开发的Trop-2ADC，2020年5月进入临床II期阶段，2022年5月和默沙东达成合作，2022年7月进入临床III期阶段，同年11月非小细胞肺癌适应症获得中国优先审评资格，2023年10月10日，默沙东注册了MK-2870用于EGFR突变NSCLC国际III期，计划纳入556例非小细胞肺癌受试者，预计2027年完成。

一项早期1/2期研究（NCT04152499）结果显示，SKB-264用于22例经EGFR-TKI治疗失败EGFR突变人群，单药ORR可高达60%，mDoR为9.3个月，mPFS为11.1个月。

横向来看，这个数值可以说完胜U3，但是U3是大样本的且确认ORR，循证医学证据始终要高很多，横竖都是默沙东的资产，不知道默沙东怎么想的？先用U3探入EGFR突变NSCLC市场，后面用SKB-264做接力？（仅探讨肺癌市场）两款ADC在安全性是否可以互补，探讨联用的可能性。

很快这个市场，我们可能会有AK-112、RYBREVANT、Dato-dxd、patritumabderuxtecan、SKB-264等选择，你会pick谁？

参考文献：
1.ParkS,KimTM,HanJY,LeeGW,ShimBY,LeeYG,KimSW,KimIH,LeeS,KimYJ,ParkJH,ParkSG,LeeKH,KangEJ,KimJW,ShinSH,OckCY,NamBH,LeeJ,JungHA,SunJM,LeeSH,AhnJS,AhnMJ.PhaseIII,RandomizedStudyofAtezolizumabPlusBevacizumabandChemotherapyinPatientsWithEGFR-orALK-MutatedNon-Small-CellLungCancer(ATTLAS,KCSG-LU19-04).JClinOncol.2023Oct20:JCO2301891.doi:10.1200/JCO.23.01891.Epubaheadofprint.PMID:37861993.
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