黑色素瘤，为什么是肿瘤治疗“产业革命”风向标？

KN046肺癌适应症进度一再延后，投资者质疑不断，康宁杰瑞相关负责人给出的解释是：因为对照组的患者生存期大幅延长了。

虽然KN046的遭遇是否如该人士所说不得而知，但近年来肿瘤治疗患者的生存现状，因为新兴疗法不断迭代而改善却是事实。

这也给药企带来挑战与焦虑，因为他们必须变得更强。正如每一次产业革命的到来，一些企业注定会失去机会。最终，实力最为强劲的那些选手，抢走所有机会。

在技术大航海时代，肿瘤治疗领域的产业革命注定会不断发生，如何能够洞悉技术发展趋势？

或许，黑色素瘤治疗手段的演变，是我们一个观察的窗口。在免疫疗法每一轮演进过程中，黑色素瘤似乎总能抢得先机。

01
新兴疗法突破口

过去数十年，黑色素瘤适应症承担了免疫治疗突破口的角色。

第一个与黑色素瘤相关的免疫治疗药物是CTLA-4抗体。2011年3月25日，Yervoy在美国获批上市，成为全球首款免疫检查点抑制剂。Yervoy的首发适应症，正是黑色素瘤。

虽然Yervoy较高的毒副作用还是让它备受限制，但对于免疫治疗来说仍然是具有开拓性意义的。

在Yervoy之后，PD-1抑制剂站上历史舞台。不管是海外，还是国内，PD-1抑制剂领衔部队的第一站，也均是黑色素瘤。

2014年7月，O药率先在日本获批，用于治疗黑色素瘤，由此成为全球第一个获批的PD-1抑制剂。

而K药，则是通过在黑色素瘤适应症领域的“搏命式偷袭”，在美国市场占得上市先机——其凭借临床黑色素瘤适应症的一期数据于2014年9月率先上市。

在国内，首个上市的PD-1抑制剂，君实生物的特瑞普利单抗，适应症也是黑色素瘤。

毫无疑问，黑色素瘤是PD-1抑制剂崛起的最为关键的见证者。而除了PD-1抑制剂之外，黑色素瘤也是LAG-3抗体解决成药性质疑的第一站。

去年3月份，百时美施贵宝的LAG-3抗体Relatlimab联合PD-1抗体Nivolumab，治疗转移性黑色素瘤获批上市，也进一步证明了LAG-3和PD-1协同作用机制的有效性。

当我们回顾历史发展过程时，我们不难发现，免疫治疗已经与黑色素瘤密切相关。那么，为什么会产生这种关联性呢？

02
免疫治疗的宠儿

回答这个问题之前，我们首先要了解影响免疫治疗的最为关键因素：抗原表位的数目。

抗原表位，一般存在于抗原分子的表面，是具有一定组成和结构的特殊化学基团，这是抗肿瘤细胞能够被免疫细胞结合的关键物质。

根据基因排列，每一种抗原至少能产生12个抗原表位，不同的抗原表位可以被不同的免疫细胞识别。

也就是说，抗原表位的数目越多，能够产生的免疫效应细胞也就越多。换句话说，免疫治疗的效果也会越好。

黑色素瘤恰好符合这一特质。

根据现有研究，初步发现黑色素瘤有4种抗原，包括肿瘤-睾丸抗原、过表达抗原、黑色素细胞分化抗原和新抗原。

不仅如此，黑色素瘤具有较多的非同义突变，在肿瘤中具有最高的平均特异抗原数，是最容易刺激机体产生适应性免疫的肿瘤。

所以，免疫治疗对黑色素瘤的治疗效果可能极为显著，黑色素瘤也由此成为免疫治疗的宠儿。

总的来说，免疫治疗的出现，也的确为黑色素瘤患者带来了显著的生存获益情况。过去10年时间，黑色素瘤患者的2年总生存率，已从约10%大幅上升至约60%。

对于患者来说，免疫治疗的发展无疑是个好消息。

03
未来走向何方？

在黑色素瘤领域，药企们的攻坚战仍在继续。

当前，包括PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂等免疫疗法的联合治疗方案，在黑色素瘤领域大步快走。

与此同时，各类新兴疗法也都有可能在黑色素瘤领域率先突围，比如肿瘤疫苗。

今年4月16日，默克和Moderna在AACR大会上公布名为KEYNOTE-942，关于mRNA疫苗mRNA-4157与K药联用作为完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II临床数试验具体数据。临床结果显示，相较于单独使用K药的黑色素瘤患者，使用mRNA疫苗与K药联合治疗的患者死亡或复发风险降低44%。

并且，mRNA-4157与K药联合使用耐受性良好，没有增加3-4级不良事件。基于此，默克和Moderna将在今年启动III期临床，并且还在考虑拓展到其他癌种，比如非小细胞肺癌。

这是肿瘤疫苗研发道路上的突破性进展，基本验证了mRNA治疗癌症方向可行，重新唤起人们了对癌症疫苗潜力的期待。

不仅是肿瘤疫苗，包括溶瘤病毒等新兴疗法，也均在黑色素瘤领域打响攻坚战。

对于药企而言，未来在黑色素瘤领域的突围难度，必然会逐步升级。毕竟，药企的研发想要获批上市，就必须在临床超过这些已有的药物，这是个巨大挑战。

但不管怎么说，肿瘤治疗领域的产业革命会不断加速，而黑色素瘤也将会继续成为见证者。

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