首药完全国产第三代ALK抑制剂临床再获批！罕见靶点突变LTK相关适应症

4月10日，首药控股发布公告，宣布SY-3505（CT-3505）获得药物临床试验批准通知书，CDE同意开展LTK（白细胞酪氨酸激酶）基因融合阳性晚期实体瘤患者临床试验。

SY-3505是首药自主研发的一款ALK抑制剂，是首个进入临床阶段、也是目前临床进展最快的完全国产第三代ALK抑制剂。根据药智数据，目前SY-3505已有非小细胞肺癌适应症在研；此前首药也发布公告称，将启动SY-3505针对二代ALK抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者的关键性Ⅱ期临床试验。

图片来源：药智数据——全球药物分析系统

肺癌治疗新靶点，LTK有何特别？

肺癌中，最常见的一类是肺胰腺癌，约占40%~55%；治疗肺癌的常见靶点有EGFR、ALK、HER2、VEGF等。但是根据此前研究，在25%-40%的肺腺癌病人中仍存在未发现肿瘤驱动基因的情况。近年，科学家发现了一个新的治疗靶点——CLIP1-LTK，该靶点在NSCLC发生融合突变的概率为0.4%，并且和其他已知的致癌基因互相排斥。

ALK和潜在肺癌新靶点LTK共同构成受体酪氨酸激酶的ALK/LTK亚家族，二者酪氨酸激酶结构域的氨基酸序列具有高达80%的同源性；在蛋白结构预测上，LTK和ALK之间ATP结合口袋周围氨基酸残基的同源性甚至接近100%。不过，两者仍然有所不同。

前文提到，LTK在NSCLC发生融合突变的概率为0.4%，可见此靶点突变属于一个罕见靶点突变；首药也表示，全球尚无特异性靶向LTK融合蛋白的药物上市或处于临床试验阶段。并且由于CLIP1-LTK基因融合在NSCLC中与其他致癌驱动基因突变互斥，患者对于化疗和免疫治疗等效果均不理想，通过靶向LTK融合蛋白抑制剂的开发从而进行LTK融合阳性肿瘤病人的精准治疗临床应用潜力较大。

但是在肺癌靶向治疗领域，ALK是第二大市场规模的突变靶点，目前已有多款药物在开发。

随着全球首个ALK靶向药物、第一代ALK抑制剂克唑替尼上市，ALK阳性NSCLC的治疗状态被彻底改变；第二代有塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼等；第三代ALK抑制剂洛拉替尼也已上市。

洛拉替尼与SY-3505同为第三代ALK抑制剂，曾在ALK+非小细胞肺癌的一线临床治疗中展现出惊人疗效；且与第一代和第二代ALK抑制剂相比，洛拉替尼对已知耐药突变具有更广泛覆盖范围。

药智数据显示，洛拉替尼的全球销售额逐年增长，2022年已超过20亿元；洛拉替尼在2022年4月于中国获批上市后，参考医院销售数据挖掘系统，其2022年2季度的销售额为22.17万元；由此看来，SY-3505后期若能顺利附条件获批上市，或许能在国内占据一定的市场份额。

图片来源：药智数据——全球畅销药品销售数据

不过，正如第二代ALK抑制剂克服了第一代ALK抑制剂的耐药性等不足，克服多种ALK耐药突变的第四代抑制剂也已横空出世，包括美国TurningPointTherapeuti公司的TPX-0131、Nuvalent公司的NUV-655等。虽然目前还存在许多不足，但是这也标志了ALK抑制剂新一代的开始。

小结

一代又一代ALK抑制剂出现，代表了研发技术“长江后浪推前浪”的进步；对于“前浪”，不断开发新适应症是其生存之道；对于“后浪”，克服“前浪”的不足是其“杀出”重围之法。相信未来会不断有“后浪”做出惊人成绩！

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