下一个重磅炸弹：“PD-1+ADC”，科伦、恒瑞们要赢麻了？

一直以来，市场对于默沙东持续投资加注科伦博泰ADC拥有较大的疑问与分歧，除了认可公司的技术平台和管线，是否有其他更深层次的原因？

2月7日科伦药业一份最新的交流纪要，道出了市场最为关心的问题。管理层提到：“默沙东看重科伦博泰ADC，在很大程度上也是看重与K药联合的潜力，从而进一步可延长K药的生命周期，继续保持K药的地位。”

这一回答，也引出了我们对于国内ADC竞争格局，乃至于对部分PD-1药企布局的思考。

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ADC基本原理，不同ADC之间有明显的差异化

当前，ADC药物无论在实体瘤还是血液瘤治疗领域都具备广阔的前景，其本质上是“精准放大版”的化疗。

自2019-2020年以来，ADC药物研发热潮兴起，国内研发管线数量2021-2022年出现爆发式增长。截至目前，NMPA已经受理的超过80款ADC新药。

（来源：医药笔记）

从在研管线数量规模看，ADC领域给人一种十分内卷的感觉，但实则不然。

众所周知，ADC药物是由高特异性的单克隆抗体（antibody）与高活性的小分子毒性药物（payload）通过连接子（linker）连接而成。

结构看似简单，设计难度却比较大。采用不同的抗体、不同的连接子、不同的毒素药物，都会影响ADC药物的疗效差异。

虽然Kadcyla（TDM1）和Enhertu（DS-8201）的抗体部分同为抗Her2靶向药物曲妥珠单抗，但由于小分子、连接子、偶联方式、DAR值等诸多设计的不同，两者的临床试验数据存在极大差异。

根据西南证券研报显示，Kadcyla由曲妥珠单抗和抑制微管聚集的化疗药物美坦新（DM1）经硫醚键连接而成，DAR值约为4；Enhertu采用了四肽连接子，可被细胞中的蛋白酶剪切，而小分子DXd则是一种新型的DNA拓扑异构酶I抑制剂exatecan（依沙替康）衍生物，DAR值约为8。

Enhertu作为后发者，在美国不仅取代Kadcyla成为HER2阳性乳腺癌二线疗法的首选方案，且有机构预测两者销售峰值将相差一倍以上。

所以，ADC领域创新药企业的核心竞争力，很大程度取决于自身技术平台、临床开发策略。

值得注意的是，ADC同样存在耐药的现象，及许多研究试图用ADC替代标准化疗，均以失败告终。

积极探索联合用药，成为延长ADC药物治疗窗口和扩大适应症的最核心出路。

02

PD1+ADC的禀赋：冲击各大癌种一线疗法

肿瘤也有“冷热”之分，两者可以以肿瘤组织内免疫细胞含量来区分（肿瘤细胞和免疫细胞之间对抗程度，其中较核心指标为T细胞对肿瘤的浸润程度）。

热肿瘤由于高度表达PD-L1蛋白与PD-1受体相结合从而对T细胞产生抑制，所以PD-1抑制剂为首的免疫疗法能够起到的效果更好；冷肿瘤由于很少或者不存在T淋巴细胞，业界称之为“免疫沙漠”，免疫疗法自然起不到应有的效用。

举例来看，“冷肿瘤”主要包括胶质母细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等肿瘤；热肿瘤主要包括乳腺癌、胰头癌等。

这也一定程度解释了，为什么PD-1单药疗法在大部分癌种仅有30%上下的患者存在免疫应答，所以从PD-1联用的策略角度，要提升患者肿瘤细胞的响应率，最佳搭配是能将肿瘤“变热”的药物。

ADC具备“加热”肿瘤的能力。据一项TDM1与PD-1、CTLA-4联用的临床试验数据表明，ADC中的激动剂能够触发固有免疫和获得性免疫，使大量T细胞浸润肿瘤，从而提高免疫治疗效果。

目前，在已有多个癌种的临床试验数据显示：PD-1联用ADC展现出优异的疗效，甚至在某些癌种上具备冲击一线治疗标准的实力。

全球MNC中，又属默沙东最有动力布局“PD-1+ADC”，不仅早前传出400亿美元溢价收购西雅图基因，后又与科伦展开多项合作，目的都是为了巩固旗下K药“新药王”地位。

默沙东、阿斯利康合作探索“PD-1+ADC”治疗方案上获得了较积极的进展，双方已经启动了DS-1062（Trop2 ADC）与K药（PD-1）联用一线治疗PD-L1阳性晚期/转移性NSCLC的三期临床，以取代现有化疗的标准疗法。

该组合三期临床的开展得益于Ib期的优异数据：缓解率（ORR）为37%，叠加铂类化疗治疗ORR为41%；尤其在作为一线疗法时效果更好，疾病控制率（DCR）为100%。

另外，默沙东在三阴乳腺癌领域选择与吉利德开展合作，通过K药和Trodelvy组合临床探索，来冲击三阴乳腺癌一线治疗（Trodelvy已获批二线疗法）。

视线回到国内，两家国内创新药企的“PD-1+ADC”联用同样颇具看点。

2022年，荣昌生物发布了一项RC-48（HER-2 ADC）联合君实生物特瑞普利单抗（PD-1单抗）用于局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）初步Ib/II期结果（41例受试者）：ORR高达71.8%，CR为7.69%。

临床数据显示，RC-48、特瑞普利单抗单药治疗晚期UC，ORR分别为50.5%、26%，

而RC-48单药≥3级TRAE发生率为54.2%。

两者的联合疗法联合疗法展现出了“1+1>2”的效果，不仅在ORR数据层面有明显改善，同时安全性有所提升（≥3级TRAE发生率为36.59%）

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尚不能轻视已有获批PD-1的内卷选手

2022年，康方生物、誉衡药业、基石药业的PD-(L)1直接放弃医保谈判。

虽然PD-1的后发者们错过了赚取时代红利的机会，但依然却能够从“PD-1联用XXX”来平滑其前期投入的研发费用。

比如康方生物的派安普利单抗，通过正大天晴强大的商业化能力&“安罗替尼+”的组合推广策略，上半年产品销售金额近2.97亿元，一度追上君实生物的2.98亿。

从国内ADC管线布局领先的部分企业中，似乎不难看出“ADC+PD-1”这个策略未来存在的空间。

恒瑞医药不仅是国内PD-1商业化龙头，还是拥有临床ADC管线最多的公司，其中涉及靶点包括HER2、cMET、Trop2等。如果从上述默沙东K药分别联合阿斯利康、吉利德Trop2 ADC作为参考，不排除恒瑞医药未来同样延续这个思路。不过，恒瑞医药已经开展了SHR-A1811（HER2 ADC）和SHR-1701（PD-L1/TGF-β融合蛋白）联用临床，已经有探索的苗头出现。

以ADC管线为特色的Biotech公司乐普生物（美雅珂）、科伦博泰，均有PD-1管线处于商业化阶段，其中科伦博泰KL-A167注射液（PD-1）与注射用SKB264（Trop2 ADC）联用治疗非小细胞肺癌已获批临床。

多禧生物、荣昌生物则是均与君实生物展开了合作，多禧生物的Trop2 ADC除日韩外的亚洲地区权益被君实生物引进，荣昌生物的RC48与君实生物的特瑞普利单抗展开联用探索。

“PD-1四小龙”的另外两家同样不甘示弱，信达生物已有两款ADC进入临床阶段，分别是IBI-343（CDN18.2 ADC）、IBI-354（HER2 ADC）；百济神州引进Ambrx的定点偶联技术，同时跟踪开发免疫刺激ADC。

结语：默沙东可以通过联用巩固K药的地位，难道国内的Biotech企业不能通过自身核心ADC大单品“带动”PD-1管线收回研发成本乃至赚一笔？

ADC崛起是大势所趋，就当下来看，ADC新药有自己的PD-1或许一件好事。